一项新的研究表明，老鼠的肠道中携带着大量的细菌群落，这些肠道细菌会影响啮齿动物大脑的工作方式。
具体而言，研究人员想了解肠道细菌如何影响参与小鼠社交行为的大脑网络的活动。通常情况下，当一只老鼠遇到一只从未见过的老鼠时，两只啮齿动物会互相嗅对方的胡须，然后互相攀爬，就像两只狗在狗公园互相打招呼一样。然而，缺乏肠道细菌的无菌小鼠会主动避免与其他小鼠的社交互动，反而保持一种奇怪的冷漠。
“无菌小鼠的社交障碍，这并不新鲜，”第一作者、台湾国立成功大学助理教授、加州理工学院访问助理吴伟丽说。但吴和他的团队想了解是什么驱动了这种冷漠的行为——肠道虫子真的会影响老鼠大脑中哪些神经元被激发，从而影响啮齿动物的交往意愿吗？
陌生人的危险
吴第一次听说细菌可以影响动物的行为时，他想，“这听起来很神奇，但有点难以置信，”他告诉 Live Science。但作为加州理工学院的博士后，他开始用无菌小鼠进行实验，亲眼目睹了它们奇怪的社交行为。虽然在各种研究中都描述了这些奇怪的行为，但吴想了解它们为什么会出现。
在周三（6 月 30 日）发表在《自然》杂志上的新研究中，研究人员将正常小鼠的大脑活动和行为与另外两组的大脑活动和行为进行了比较：在无菌环境中饲养的小鼠和接受无菌治疗的小鼠。强大的抗生素混合物，耗尽了他们的肠道细菌。（无菌小鼠一进入未消毒的环境，它们就会开始吸收细菌，因此研究人员只能使用该批次一次；经过抗生素处理的小鼠用途更广，可用于多次实验。）
该团队将无菌和抗生素处理过的小鼠与未知小鼠一起关在笼子里，以观察它们的社交互动。正如预期的那样，两组小鼠都避免与陌生人互动。在这项行为测试之后，该团队进行了大量实验，以了解在动物大脑中发生了什么可能导致这种奇怪的社会动态。
首先，该团队检查了动物大脑中的 c-Fos，这是一种在活跃脑细胞中开启的基因。与正常小鼠相比，细菌耗尽的小鼠在涉及应激反应的大脑区域（包括下丘脑、杏仁核和海马体）中显示出更高的 c-Fos 激活。
大脑活动的这种激增与无菌和抗生素治疗小鼠中称为皮质酮的应激激素的激增相吻合，而在具有正常微生物组或微生物群落的小鼠中没有发生同样的增加。“在社交互动之后——这只是五分钟的互动——我可以清楚地看到……他们都有更高的压力荷尔蒙，”吴说。
皮质酮主要由身体的中枢应激反应系统产生，称为下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴；HPA 轴将两个大脑结构（下丘脑和垂体）连接到位于肾脏上的肾上腺。在看到无菌小鼠体内皮质酮的峰值后，该团队想知道弄乱 HPA 轴是否可以降低这些水平并“纠正”啮齿动物的行为。
该团队首先研究了肾上腺，这是 HPA 轴的最后一个组成部分。他们发现去除肾上腺似乎可以促进小鼠的社交行为。在遇到陌生人时，没有肠道虫子的小鼠的行为与那些具有正常微生物组的小鼠相似。用药物阻断皮质酮的产生也增加了啮齿动物的社交能力，阻断或删除大脑中与皮质酮结合的受体，称为糖皮质激素受体。没有受体来结合应激激素，小鼠对皮质酮的峰值没有反应。
然后，该团队针对下丘脑（HPA 轴的第一个组成部分）进行了更多实验。他们放大了产生促肾上腺皮质激素释放因子 (CRF) 的特定脑细胞群，CRF 是一种肽，可触发沿 HPA 轴的活动链式反应，是皮质酮产生的关键。他们将专门设计的受体插入到下丘脑的 CRF 神经元上，这使得该团队可以使用特定的药物随心所欲地打开和关闭这些神经元。关闭抗生素治疗小鼠的神经元可以提高它们对陌生人的社交能力；相反，打开正常小鼠的细胞会导致它们突然避免社交互动。
这一发现暗示这些下丘脑细胞可能在无菌小鼠中过度活跃，并且不知何故，肠道虫子有助于在正常小鼠中调节它们。反过来，这会调节 HPA 轴的活动和应激激素的产生。
支持这一理论，该团队发现将粪肠球菌引入无菌和抗生素治疗的小鼠也促进了社会活动并降低了动物的皮质酮水平。杜克大学医学院副教授兼神经科学家迭戈·博尔克斯 (Diego Bohórquez) 说：“当他们把它放回去时，社会行为似乎得到了‘拯救’，可以这么说。”在研究中。
但是，尽管该团队特别强调了粪肠球菌，但实际上，Bohórquez 说他怀疑一系列微生物共同调节压力激素的产生。
总的来说，这些实验有力地证明了，在正常小鼠中，肠道虫以某种方式调节皮质酮的产生并帮助动物参与社会行为，而无菌小鼠则处理过多的压力激素，因此拒绝提供机会。 Bohórquez 说，社交互动。但他补充说，这在肠道层面如何运作仍不清楚。
“研究大脑是合乎逻辑的一步，但就肠道和大脑之间发生的事情而言，存在很大差距，”他说。他指出，例如，肠道产生自己的内源性大麻素，这是大脑中也发现的一类化学信使，这些化学物质与 HPA 轴结合。CRF 受体也可以在肠道中找到。现在，最大的问题是肠道微生物群如何利用这些网络与大脑“对话”，从而帮助控制肠道深处的行为，Bohórquez 说。
“我们仍然想解决，这种细菌究竟对身体有什么影响？” 吴说，感同身受。“我认为这是我们想要进一步挖掘的明确途径。”
Bohórquez 说，除了小鼠实验之外，假设在动物身上的一些观察结果可以延续到人类身上，这一系列研究有朝一日可以帮助科学家治疗患有神经精神疾病的个体，例如焦虑症和自闭症谱系障碍。研究表明，焦虑和自闭症通常与胃肠道疾病同时发生，例如便秘和腹泻，以及肠道微生物群的破坏，科学家们在General Psychiatry和JAMA杂志上报道。Bohórquez 说，在过去的十年中，科学家们一直在研究这种肠脑联系，希望为此类疾病开发新的治疗方法。
他补充说：“这项具体的工作，我不知道它是否会推动针对自闭症的微生物组疗法的发展”。但总的来说，“他们在这些微生物如何影响社会行为方面带来了更多的细节，”他说。
